I malé zlepšení klinického stavu pacienta s pokročilou fází rakoviny je velmi obohacující, říká vědkyně Palová Jelínková

Co vyžaduje přechod z preklinické fáze zkoumání nového léku do fáze klinické? Podle čeho vybírají, na který nádor či nemoc se zrovna výzkum zaměří? Kteří pacienti jsou vybíráni do klinických studií jako první? Na tyto a další dotazy odpovídala v druhé části rozhovoru Lenka Palová Jelínková.

V první části rozhovoru jsme rozebírali především preklinickou část výzkumu. Testování a přípravu na klinickou studii. Když tato preklinická fáze skončí, kdo vyhodnotí a dá zelenou, že můžete vstoupit do klinické fáze? 

Regulační úřady. Pro tyto účely připravujeme Investigational New Drug (IND) Application, tedy žádost o schválení klinické studie na testování nového léčivého přípravku. Je to vlastně soubor dokumentů pokrývající celé preklinické testování. Jsou v nich údaje o bezpečnosti a účinnosti léku. V Americe je tímto regulačním úřadem Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a v Evropě Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Následně dokumenty schvalují i regulační agentury jednotlivých států, kde studie probíhají, a etické komise.

Jak dlouho tento schvalovací proces trvá a jak si pak celá preklinická studie až po její schválení časově stojí?

Většinou je to v řádu nižších jednotek měsíců. Jinak celá preklinická část od testování na buněčných liniích přes experimenty účinnosti až po toxikologické studie trvá zhruba dva až pět let. Záleží na tom, jestli se nevyskytnou nějaké problémy. Reporty z preklinického testování už tvoříme v průběhu jednotlivých částí a na závěr z nich složíme ucelený dokument pro regulační agentury. Ty mají dané lhůty, do kterých musí odpovědět. 

Příprava klinické studie, kdy se lék aplikuje konkrétním pacientům, vyžaduje obvykle rok a začíná se s ní již v době přípravy žádosti o klinickou studii. V rámci klinické studie musí spolupracovat několik oddělení tvořících most mezi preklinickou a klinickou částí a celý proces musí být velmi přesně procesně a logisticky zpracovaný. Je přesně určeno, jaký je cíl studie z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Co se bude s pacientem dělat, jaké vzorky se budou odebírat a co se z nich bude měřit.

Podle čeho vybíráte, na který nádor nebo chorobu se zaměříte? Na kterého pacienta bude cílit preklinická a následně klinická studie?

Vezměme si jako příklad antibody–drug conjugate, které cílíme na určitou molekulu v nádoru. Nejprve se bioinformatický tým podívá do literatury nebo do volně dostupných databází a hledá, ve kterých typech nádorů se tahle molekula nachází. Je třeba, aby se daná molekula nacházela především v nádorové tkáni, ale ne v tkáni zdravé, aby nedošlo k jejímu poškození. Dále záleží na byznysovém hledisku. U určitých indikací můžete za rok nabrat do klinické studie velké množství pacientů (př. nádory plic, melanomy) a do některých jen pár. Zároveň se přihlíží k tomu, jestli se pro danou indikaci nevyvíjí nebo už nejsou dostupné další terapie. V případě, že už nějaký další konkurenční tým vyvíjí lék a je již ve vyšších fázích klinické studie, je třeba se zamyslet, jestli má vůbec studie smysl, a případně se zaměřit na jinou indikaci. V některých indikacích, kde existuje velká potřeba dalšího typu léčby (tzv. high unmet medical need), může být jednodušší a rychlejší schválení léku a vstup na trh.

Jistě, lékařský výzkum je vysoce kompetitivní prostředí, existuje přesto nějaká forma spolupráce? Třeba napříč státy, ve spolupráci s univerzitami? 

Na tuhle otázku by mělo odpovědět spíše byznysové a rozvojové oddělení, ale z mého pohledu spolu konkurenti moc „nepečou“. Spíše se firmy snaží získat partnery z jiných firem, ať už jako kombinačního partnera, nebo z hlediska finančního zabezpečení. Snažíme se ale spolupracovat s univerzitami a jinými vědeckými týmy.

Klinické studie začínají u pacientů v pokročilé fázi rakoviny

Jaký typ pacientů většinou vstupuje do klinické části studie?

Do první fáze klinické studie většinou vstupují pacienti s pokročilým metastatickým onemocněním, pro které už není žádná jiná možnost léčby, což je i přesně definováno v klinickém protokolu. Vstupním kritériem dále může být například určitý prediktivní biomarker, tedy že má pacient v nádoru nebo v krvi přítomné určité vzory (molekuly, geny, mutace apod.), které zvyšují možnost, že léčba bude fungovat. Pacienty nabírají na základě klinického protokolu lékaři jednotlivých klinických center.

V dalších fázích studie (fáze 2 a 3) už lze novou léčbu kombinovat i s dalšími léky na trhu a okruh pacientů se rozšiřuje. Najednou pak můžete objevit další možnosti zkoušeného léku. Pokročilí metastatičtí pacienti, kteří vstupují do první fáze klinické studie, již mají velmi zdevastovaný imunitní systém. Tady je testování léku, který má stimulovat imunitní systém, mnohdy hodně složité a pacienti na léčbu nemusí dobře odpovídat. Ve studiích fáze 2 a 3 lze zařadit méně pokročilé pacienty a můžete se někdy dočkat zajímavých pozitivních překvapení, čímž se otevírá i nová byznysová příležitost.

U pokročilejších pacientů tedy hrozí, že se účinnost léčby někdy ani neprokáže, protože není dostatek času?

Ano. Obecně klinická studie stojí obrovské množství peněz. V první fázi se testuje hlavně bezpečnost léčby, ale zároveň moc nevidíte účinnost. I v první fázi studie se nádor může u některých pacientů zmenšit, prodlouží se doba přežití. Účinnost léku se testuje ale především ve druhé a třetí fázi klinické studie a to stojí další obrovské peníze. Řada studií bohužel v první fázi studie končí kvůli velmi omezeným účinkům, jelikož není jisté, že se v dalších fázích léčby potvrdí. 

Ze kterých výsledků máte v posledních letech největší radost? 

Mám radost, když se výzkum dostane do klinické studie. I když se stane, že se program kvůli nízké účinnosti léku neposunul dál, tak i malé zlepšení klinického stavu pacienta je velmi obohacující. V první fázi klinické studie jsme měli pacientku s pokročilým metastatickým kožním nádorem, která už vyčerpala všechny možnosti standardní léčby. Měla např. masivní bouli nádoru na krku za ušima a na léčbu naším cytokinem velmi dobře zareagovala. Nádor se výrazně zmenšil, ale po nějaké době začal opět růst. Pak jsme kombinovali náš cytokin s jinou molekulou, která se už v klinické praxi používá. U pacientky došlo k téměř úplnému vymizení nádoru a pacientka je téměř čtyři roky stále naživu (začátek léčby červen 2020). Takže i když program z nějakého důvodu ve firmě nepokračuje, každé takové zlepšení u pacienta mi dává naději, že tato práce opravdu smysl má a je naděje něco zlepšit.

Jako vědkyně se k pacientům běžně nedostanete. Vidíte tedy vše spíše jen přes laboratorní výsledky, nebo vás někdy i k pacientům přizvou?

Všechna biomarkerová data, která u pacientů analyzujeme, ať už to jsou prediktivní vzory v nádoru, nebo farmakodynamické odpovědi, tj. co lék způsobuje v nádoru nebo krvi pacienta, korelujeme s klinickými daty. Proto i velmi úzce spolupracujeme s klinickým oddělením a víme, jak jednotliví pacienti reagují. Když pak připravujeme postery na konference, tak si někdy vyžádáme skeny pacientů, abychom měli obrázek kompletní. K číslům a datům tak dostanu i ten lidský příběh.

Autorka: Pavlína Zítková

Foto: užito se souhlasem Lenky Palové Jelínkové