Jen pět procent onkologických léků uspěje v testování a dostane se na trh. Jaké překážky musí na své dlouhé cestě překonat?
Vývoj léků je často přirovnáván k běhu na dlouhou trať. Je to alchymie, léta výzkumu od prvotní myšlenky k prvnímu pacientovi a pak další roky klinického testování a detailních analýz účinků. A šance na úspěch? U onkologických přípravků je ještě na začátku fáze I. klinických studií pouze pětiprocentní šance, že se lék dostane na trh. Týmy vědců, lékařů, biologů, biotechnologů, regulatorních specialistů, ale i biostatistiků a dalších profesí provázejí nadějné látky na cestě z vědecké laboratoře až na pomyslný „výrobní pás“ a do lékáren. Jak se vlastně léky vyvíjí, proč trvají studie tak dlouho a co všechno musí firma, která vývoj zaštiťuje, absolvovat, než může podat žádost o uvedení na trh?
reklama
reklama
Na úplném prvopočátku je vždy objev vědeckého týmu. V akademické laboratoři na univerzitě nebo v biotechnologické či farmaceutické firmě někdo objeví látku, která ve zkumavce například zabíjí nádorové buňky. To samo o sobě ještě pro lidstvo mnoho neznamená. Je to ale situace, která zahajuje etapu tzv. preklinického výzkumu na tkáňových kulturách, později na zvířecích modelech jako jsou například myši či opice. V této fázi musí mimo jiné vědci ověřit, zda lze látku podat člověku, jak dlouho v lidském těle vydrží dostatečně aktivní, jestli není toxická, jak a zda se dá správně vyrobit.
Od zahájení tzv. preklinické fáze až do začátku následující klinické studie uběhne obvykle sedm až deset let. Během této doby se vědecký tým musí popasovat s mnoha překážkami. Často jsou tak zásadní, že další vývoj původně nadějné látky úplně zastaví. K tomu dochází až v 90 % případů, a právě proto je fáze preklinického vývoje často nazývána „údolím smrti“.
Graf: Harmonogram vývoje onkologického léku od objevení molekuly po případné konečné schválení (zdroj grafu: Pharmaceutical Research and Manufacturers of America)
reklama
Po již zmíněném vědeckém objevu a jeho několikaletém testování v laboratořích v rámci preklinické fáze následuje klinický vývoj. V rámci něho je přípravek před uvedením na trh testován, obvykle ve třech fázích, již na pacientech. Trvání jednotlivých fází se odvíjí od cíle studie, počtu pacientů a dosažení milníků potřebných k řádnému vyhodnocení. Tyto parametry se pro jednotlivé fáze vývoje onkologických léčiv liší – ve fázi I, kde je hlavním cílem ověření bezpečnosti vyvíjeného přípravku, se do klinických hodnocení zařazují jednotky či nižší desítky pacientů a může trvat zhruba 1 až 2 roky. Náběh studie fáze I a zařazování pacientů jsou přitom velmi pozvolné. Po podání látky prvnímu pacientovi je tento sledován, a až s odstupem je zapojen druhý a další pacient.
Kdo a podle čeho určuje schéma podávání a dávkování?
„Prvotní představu o dávkování vyvíjeného přípravku získáme z preklinické fáze vývoje. V klinické fázi ji pak ověřujeme či upravujeme na základě získaných farmakokinetických a farmakodynamických dat. Zjišťujeme, jak je hodnocený přípravek lidským organismem zpracováván a jak lidské tělo na jeho podání reaguje. S tím jde ruku v ruce sledování bezpečnosti, kdy se zaměřujeme na laboratorní parametry - krevní obraz, biochemie a klinická vyšetření - krevní tlak, EKG a podobně,“ popisuje Marek Hraška, ředitel klinických projektů společnosti SOTIO Biotech ze skupiny PPF, která se v Česku už 12 let věnuje vývoji nových imunoterapeutik pro léčbu nádorů.
Následující fáze II a III si kladou už za cíl ověření nejenom bezpečnosti, ale také účinnosti vyvíjeného přípravku, a provádějí se na větších počtech pacientů. Z důvodu rozsahu se tyto fáze realizují ve více zemích, v několika specializovaných centrech. I tak trvají obvykle 5 až 8 let. Klinických hodnocení fáze II se účastní nejčastěji 50 až 200 pacientů a na základě výsledků se rozhoduje o tom, zda má smysl další klinický vývoj. V poslední fázi III, která už bývá často globální, je potřeba obvykle 800 až 2000 pacientů.
Hlavním měřítkem pro vyhodnocení účinnosti přípravku v onkologii je jeho vliv na pacientův nádor a kvalitu jeho života. Ideální cíl je úplné vymizení nádoru, ale jako velký přínos (hlavně v pozdních stadiích onemocnění, která již nejsou léčitelná, ale zároveň jsou nejčastěji diagnostikována) se bere i jeho zmenšení či zastavení růstu nádoru nebo dalšího šíření v těle pacienta. Takzvaná léčebná odpověď se nejčastěji vyhodnocuje zobrazovacími metodami (CT, magnetická rezonance) nebo speciálními laboratorními postupy.
Pokud výsledky potvrdí na takto velké skupině bezpečnost a dostatečnou účinnost, následuje podání žádosti regulačním úřadům, především v Evropě a USA. Ty musí před uvedením na trh přípravek schválit. Na posouzení předložených dat mají přibližně rok, v rozhodování jsou regulátoři plně nezávislí a výsledek schvalovacího procesu tedy nelze předjímat. Farmaceutická či biotechnologická společnost podává přitom žádost ve chvíli, kdy nasbírala dostatečně robustní data prokazující bezpečnost a účinnost přípravku, a v ideálním případě tyto převyšují parametry stávající léčby, která je aktuálním léčebným standardem.
„Pokud regulátor na základě předložených dat není plně přesvědčen o takovém přínosu, hodnocený přípravek jako léčivo neschválí, a ten nemůže byt uveden do praxe,“ popisuje Marek Hraška a dodává, že není neobvyklá situace, kdy si regulátor vyžádá další podklady či dokonce další klinické studie. V některých případech může udělit podmínečné schválení do doby, než budou nová data k dispozici a doplňující dotazy řádně zodpovězeny.
Fáze I: Podání látky člověku
Ačkoliv je primárním cílem onkologické léčby prodloužení života pacienta či oddálení návratu onemocnění, nesmíme zapomenout na velmi důležitý faktor, k němuž je přihlíženo, a tím je zachování maximální možné kvality života. To nabývá stále více na významu a nejde jen o klasické nežádoucí projevy onkologické léčby zatěžující organismus pacienta, ale také o jeho možný návrat do aktivního života, do pracovního procesu, a ve výsledku tedy o snížení zátěže zdravotního a sociálního systému.
Pro biotechnologickou firmu je v klinické fázi vývoje nejsložitější zahájení fáze I, kdy má něco, co chce podat člověku vlastně poprvé v lidských dějinách. Z preklinických testů existují data ukazující potenciální benefit u modelových organismů, zároveň ale nikdo neví, zda látka při podání člověku nemůže ublížit. Fáze I je tedy vysoká medicína, záležitost velké prestiže. Na světě není mnoho center, která pacienty do fáze I zapojují. Ta špičková lze s nadsázkou spočítat na prstech jedné ruky. Přípravek tedy musí být velmi nadějný, aby centra souhlasila s účastí v klinické studii. Pokud fáze I potvrdí pozitivní reakci pacientů na podání přípravku, fáze II se již prosazuje snáz. Pacienty do ní zapojuje větší počet nemocnic, stále se ale ve velké části jedná o akademická pracoviště univerzitního typu.
U finální fáze III, v níž se definitivně na stovkách, někdy tisících nemocných má prokázat, zda přípravek opravdu pomáhá a má šanci stát se lékem, většinou nebývá problém program do nemocnic a jejich onkologických klinik dostat. Lékaři chápou, že pokud se investor rozhodl jít do extrémně drahé fáze III, má pro to určitě dobré důvody, takže v zájmu svých pacientů takový program do svých aktivit rádi zařadí.
Kde se vývoj odehrává?
Existuje několik scénářů, jak může vývoj budoucího léku vypadat, resp. kde se odehrává. Veškerý vývoj od fáze primárního výzkumu až po uvedení na trh si může firma, zpravidla globální farmaceutická společnost, zajistit sama. Ve druhém scénáři výzkum a první fáze klinického vývoje realizuje malá farmaceutická či biotechnologická firma, kterou pak koupí nějaká velká globální korporace. Taková menší firma může také prodat výsledky svého výzkumu například ve formě patentu. Třetí častou variantou pak je, když výzkum a první fázi klinického vývoje zastřešuje nějaká akademická instituce a další vývoj přebírá velká firma, která má dostatek prostředků na realizaci globálních klinických studií (pozn: to je příklad přípravků z laboratoře ÚOCHB prof. Antonína Holého).
Příklad společnosti SOTIO Biotech, která má české kořeny a působí dnes v několika zemích, je poměrně unikátní. Ačkoli jde o středně velkou biotechnologickou společnost, disponuje vlastním vědeckým týmem a technickým i finančním zázemím. Díky tomu má v portfoliu i přípravky, které vyvíjela sama od objevu až do pokročilých fází klinického testování.
„Pokud ale budeme hovořit konkrétně, například o přípravku SOT101, ten jsme získali v rámci akvizice francouzské firmy Cytune Pharma v časné fázi preklinického testování. Následně jsme jej po mnohaletém vývoji přivedli do fáze I a nyní i fáze II klinických zkoušek, jejichž nadějné průběžné výsledky byly letos prezentovány na nejvýznamnějších světových onkologických kongresech AACR a ASCO,“ popisuje Richard Kapsa, ředitel komunikace SOTIO.
Vývoj s obrovským finančním rizikem
Pacienty do klinických studií si biotechnologické a farmaceutické firmy nemohou vybírat samy. Jsou to spolupracující léčebná centra, kdo rozhoduje o zařazení konkrétního pacienta. Zejména pro větší klinické studie je potřeba vytvořit celkem rozsáhlou síť center, aby byla schopna zajistit dostatečný počet pacientů.
Vývoj léčivých přípravků, obzvláště moderních a individualizovaných terapií, je nesmírně drahou záležitostí. Celkové náklady na vývoj jednoho léku od okamžiku vědeckého objevu po uvedení na trh se pohybují v průměru okolo 2,7 miliardy dolarů, z fáze I se přitom dle statistik dostane úspěšně až na trh pouze 5 procent vyvíjených přípravků. Každý započatý klinický projekt je tak vlastně nejen velkým dobrodružstvím, ale i obrovským finančním rizikem. A každý úspěšně schválený lék musí de facto nést náklady na dalších devatenáct přípravků, jejichž vývoj byl v některé z vývojových fází zastaven.
Autor: redakce NašeZdravotnictví.cz
Foto: Shutterstock
reklama
reklama
Mohlo by vás zajímat
reklama
reklama